Эпигенетические механизмы и регуляция транскрипции: структурно-функциональный анализ и разработка новых методов исследования
Группа структурной биотехнологии
Процесс транскрипции хроматина имеет место у всех высших организмов. Недавно было установлено, что экспрессия тысяч генов человека регулируется на стадии элонгации транскрипции, и многие белковые регуляторы этого процесса также участвуют в онкогенезе и старении человека. В то же время механизмы элонгации транскрипции хроматина и регуляция этого процесса пока недостаточно изучены.
Настоящий проект посвящен исследованию нового фундаментального механизма регуляции экспрессии генов и будет выполняться с использованием новейших междисциплинарных экспериментальных подходов. В результате выполнения проекта будут определены механизмы элонгации транскриптов в хроматине РНК-полимеразой 2, а также механизмы регуляции данного процесса белком-шапероном Asf1. Механизмы будут охарактеризованы в терминах структур интермедиатов высокого разрешения и скорости их формирования/распада с использованием междисциплинарного подхода, включающего разработку и использование новейших биохимических, молекулярно-биологических, биоинженерных и физико-химических методов, а также методов компьютерного моделирования и биоинформатики.
Исследования будут выполняться квалифицированными специалистами, обладающих высоким рейтингом научных публикаций, опытом работы над масштабными проектами самого высокого уровня, включая гранты Правительства Российской Федерации (в т.ч. «мегагрант») и Министерства образования и науки по теме проекта. Коллектив имеет документированный в десятках экспериментальных научных работ, обзорах и патентах опыт исследований в области проекта, а также многолетний опыт работы с современными экспериментальными подходами, предлагаемыми для дальнейшей разработки. Полученные результаты будут востребованы широким кругом учёных, от молекулярных биологов до физиков-теоретиков. Разработанный комплекс подходов найдёт широкое применение не только при реализации проекта, но впоследствии и для анализа различных других сложных биологических процессов, включающих множественные регуляторные факторы и сложную динамику. Кроме того, так как процесс транскрипции хроматина важен для жизнеспособности клетки, а шаперон гистонов Asf1 вовлечен в онкогенез и преждевременное старение, он является перспективной мишенью для разработки противоопухолевых препаратов нового поколения. Поскольку результаты проекта будут востребованы при разработке противоопухолевых препаратов и, в будущем, лекарств, предотвращающих преждевременное старение, проект будет иметь важное социальное значение, а также важен для медицины и народного хозяйства.
Ожидаемые результаты
В результате проекта будут разработаны комплексные современные подходы (включая структурные, мономолекулярные и подходы с высоким временным разрешением) к изучению стадии элонгации транскрипции и определены механизмы формирования нуклеосомного транскрипционного барьера, а именно:
- участки и последовательности нуклеосомной ДНК, гистонов и РНКП2 участвующие в его формировании;
- структуры ключевых интермедиатов, обеспечивающих остановку и дальнейшую транскрипцию РНКП2;
- определены константы скорости перехода между этими интермедиатами.
Будут определены механизмы сохранения гистонов и эпигенетического статуса клетки во время транскрипции:
- структуры ключевых интермедиатов, обеспечивающих сохранение гистонов на ДНК;
- механизмы действия белковых факторов, участвующих в этом процессе.
Будут установлены механизмы, обеспечивающие эффективную транскрипцию нуклеосом, расположенных в кодирующих областях генов: (а) эффект ключевых белковых факторов на транскрипцию хроматина будет описан в терминах изменения структур ключевых интермедиатов и скоростей перехода между ними; (б) ы функциональные домены и участки белковых факторов и их мишеней. Поскольку экспрессия тысяч эукариотических генов регулируется на стадии элонгации транскрипции, и процесс транскрипции хроматина происходит у всех эукариотических организмов, результаты проекта будут, несомненно, высокозначимы и интересны широкому кругу учёных. Проект будет выполняться ведущими российскими учёными, имеющими высокую международную научную репутацию, с использованием новейшего оборудования и современных методологий, поэтому результаты будут соответствовать мировому уровню исследований. Наконец, процесс транскрипции важен для нормального функционирования клетки и его нарушения приводят к преждевременному старению и вызывают онкогенез; в частности, многие факторы, участвующие в транскрипции хроматина, являются важными мишенями для противораковых препаратов. Поэтому результаты этого проекта в части предотвращения преждевременного старения и создания противораковых препаратов следующего поколения, несомненно, будут иметь важное значение для медицины, социальной сферы и экономики не только нашей страны, но и в мире.
Страница проекта в системе Истина
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
Список публикаций:В проекте участвуют
Лаборатория регуляции транскрипции и репликации